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基于影像组学的多维度深度学习模型预测贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者预后的研究

【摘要】:在免疫治疗新纪元,贝伐单抗在晚期非鳞非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的治疗地位仍不可撼动,但目前尚无明确的标志物用于贝伐单抗联合化疗或免疫治疗的获益人群筛选。影像组学通过高通量的提取并量化影像特征表征肿瘤异质性,可用于肿瘤患者的预后研究。鉴于肿瘤的异质性和贝伐单抗的复杂抗肿瘤机制,单一模态的标志物并不能精准的预测预后,而整合基于影像组学的多维度数据可以全面反映机体和肿瘤异质性,有望进一步提升预后预测效能。目前应用最为广泛的生存模型构建方法是Cox比例风险模型(Cox proportional hazards,CPH),但它依赖于线性风险比例假设,且需进行特征筛选。随着智能医疗的发展,深度学习可以通过自动学习处理高度复杂的非线性函数,已逐步应用于肿瘤诊断、分型等相关研究,但在生存分析中的研究有限;目前尚无深度学习用于NSCLC患者生存分析的相关研究。本研究旨在训练NSCLC患者的首个深度神经网络生存预测系统,指导贝伐单抗个体化精准治疗,实现深度学习预后预测从理论到临床实践应用的转化。第一部分 研究目的:筛选接受贝伐单抗联合化疗的非鳞NSCLC患者预后相关的CT影像组学特征,构建并验证影像组学标签。研究方法:纳入接受贝伐单抗联合化疗的非鳞NSCLC患者,在治疗前的肿瘤强化CT图像中提取海量的影像组学特征,应用最小绝对值收敛和选择算子算法(least absolute shrinkage and selection operator Cox,LASSO-Cox)等方法特征降维,筛选与无进展生存(progression free survival,PFS)独立相关特征;根据其特征系数计算影像组学标签(Radscore),并在独立验证集验证其效能。研究结果:195例接受贝伐单抗联合化疗的非鳞NSCLC患者纳入分析,训练集和验证集患者基本特征均衡。共提取1041个影像组学特征,经多重特征筛选后得到5个稳定的相互独立的预后相关影像组学特征分别为Information Measure Corr1,Inverse Variance,Local Std Max,Gauss Area,Spherical Disproportion。根据特征系数计算Radscore,训练集Radscore的一致性指数(index of concordance,C-index)为0.65,外部验证集C-index为0.60,可以有效预测患者的PFS。研究结论:影像组学可以用于接受贝伐单抗联合化疗的NSCLC患者的预后预测;Radscore是一个有效的预测工具,可以辅助临床决策的制定。第二部分 研究目的:明确深度神经网络在NSCLC患者预后预测中的价值,训练并验证基于影像组学特征的深度神经网络生存预测系统,实现深度神经网络从理论到实践的转化,指导个体化精准治疗,并探讨其预后预测的潜在分子基础。研究方法:收集接受贝伐单抗联合化疗的NSCLC患者的临床病理、血液学炎症因子和影像组学特征构建高维特征集,经特征筛选后建立低维特征子集。应用激活函数、权重初始化及调整各种超参数训练最优深度神经网络,构建Deep Surv和N-MTLR生存预测系统,评估深度神经网络相较于CPH和机器学习预后模型的优势,并在前瞻性数据集验证其外部适用性。通过基因组DNA甲基化测序差异分析及功能富集分析,挖掘深度神经网络预后预测的潜在分子生物学基础。研究结果:(1)272例接受贝伐单抗联合化疗的非鳞NSCLC患者纳入研究,PD组患者的中性粒淋巴细胞比值(Neutrophil To Lymphocyte Ratio,NLR),血小板淋巴细胞比值(Platelet To Lymphocyte Ratio,PLR)和乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)在治疗期间显著上升;(2)经多重特征筛选,将吸烟史,解剖分型,骨转移,肝转移,LDH4,NLR4及前期筛选的5个影像组学特征纳入低维特征集;(3)深度神经网络应用He_uniform初始化权重参数,Re Lu激活函数非线性变换,通过dropout,L2正则化方法等控制过拟合,经过1000次迭代并不断调整超参数优化网络,训练最优Deep Surv和N-MTLR生存预测系统;(4)深度神经网络生存预测系统包括4个隐藏层,隐藏层的神经元数目为100,其中高维Deep Surv具有最佳效能,C-index为0.712,CPH和RSF模型的C-index为0.665和0.68,深度神经网络对比CPH和机器学习算法优势显著;(5)前瞻性数据集验证了深度神经网络生存预测系统的外部适用性和泛化能力,C-index为0.73,且高低风险组患者PFS差异显著(5.9 vs 10.1月,P=0.018);(6)深度神经网络生存预测系统将患者分为高低风险组,两组DNA甲基化区域差异显著,对应基因包括SOX9,MAP2K2,AKT1,SLC3A2等,其显著富集的功能涉及细胞周期调控及细胞粘附等;(7)差异启动子区域对应基因及其富集的多个功能和通路均与肿瘤免疫反应有关,经免疫组化验证,高风险组患者的Foxp3和PD-L1表达高于低风险组,提示深度神经网络生存预测与肿瘤免疫的潜在相关性。研究结论:深度神经网络可以充分挖掘特征信息,预测贝伐单抗联合化疗的NSCLC患者预后,优于现有的CPH和机器学习模型,且外部适用性好;肿瘤组织免疫微环境状态是其预后预测的潜在分子生物学基础。第三部分 研究目的:筛选贝伐单抗联合免疫治疗的NSCLC患者预后相关的CT影像组学特征,并构建基于影像组学特征的多维度预后模型指导个体化精准治疗。研究方法:纳入接受贝伐单抗联合免疫治疗的非鳞NSCLC患者,收集患者的临床病理特征、血液学炎症因子及CT影像组学特征构建高维特征子集。经特征工程筛选后建立低维特征子集。构建整合的多维度预后模型,并对比深度神经网络、CPH和机器学习模型的性能。研究结果:(1)纳入39例接受贝伐单抗联合免疫治疗的NSCLC患者,PD组患者的NLR和LDH在治疗期间呈显著上升趋势;(2)经多重特征选择后,EGFR突变状态、是否同步全身化疗、NLR2、Delta 5-1 Information Measure Corr1和Delta Range纳入低维特征子集;(3)Delta Rad预测PFS的C-index为0.670,对比实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST)优势显著,且影像组学特征与肿瘤组织CD8表达水平相关;(4)目前样本量受限的情况下深度神经网络不能充分发挥优势,整合临床病理,血液学炎症因子和影像组学的多维度CPH模型具有最佳的性能,C-index为0.717。研究结论:Delta Rad可协助RECIST标准,用于治疗早期的疗效评估。基于影像组学的多维度CPH模型具有最佳预测效能,可协助指导贝伐单抗联合免疫的精准治疗。

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