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糖尿病并发症基因调控网络的构建与组合药物设计

【摘要】:背景:糖尿病已成为当前威胁全球健康的最重要的非传染病之一,受遗传因素和环境因素共同影响,发病率高且机制复杂。糖尿病患者由于血糖不能得到有效控制,持续高血糖与长期代谢紊乱会导致并发症的发生,这些并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因,已成为健康的巨大威胁。目前针对糖尿病并发症的防治主要存在以下问题:通过药物严格控制血糖可降低糖尿病并发症发生的风险,但糖尿病患者血糖达标率低;单纯控制血糖难以有效减少2型糖尿病并发症的危险性。通过组合药物可多靶点、多途径地干扰疾病的发生和发展。利用传统的实验方法难以快速高效地从大量的药物中筛选出有效的药物组合,计算机预测的方法避免了这一缺陷。本文将利用实体语法系统,基于基因调控网络设计糖尿病并发症防治的药物组合,从调节基因表达的水平设计药物,为研究疾病的发病机制、基因关系、关键靶点和药物设计等提供了新的思路。目的:本论文旨在依据生物体的基因调控过程提出构建基因调控网络的方法,构建糖尿病并发症相关基因调控网络,分析网络关键基因,实体语法系统定性仿真方法推测药物影响的基因,设计糖尿病并发症防治的有效药物组合。方法及结果:(1)基于生物体中基因的调控过程,融合了蛋白相互作用、转录因子与基因作用、miRNA与基因作用、转录因子与miRNA作用等数据,利用实体语法系统提出了构建基因调控网络的方法,并结合实验性文献给予验证,证明了方法的可靠性。(2)利用糖尿病并发症相关基因表达数据,获得糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病心力衰竭(HF)的差异基因以及差异基因在疾病状态下的表达状态,分别构建DN、DR和糖尿病HF的基因调控网络。(3)基于基因调控网络,利用基因间的调控关系识别网络关键基因,得到DN基因调控网络中的关键基因为BMP2,VEGFA,F3,EGR2,CDS1和PLCE1;DR基因调控网络中的关键基因为MMP9,GNGT1,CDH1,GUCA1B,PITX2 和 PPP1R1B;糖尿病 HF 的关键基因为 HSPA2,NRG1 和 PLCE1。(4)利用实体语法系统预测药物对基因的调控方式,二分图和贪婪算法设计最小药物组合,并计算药物组合得分。得到治疗DN的最小药物组合为:帕博西尼+亮丙瑞林+氟维司琼、Ribociclib+亮丙瑞林+氟维司琼、Abemaciclib+亮丙瑞林+氟维司琼;治疗DR的最小药物组合为:米诺环素十氟尼缩松+阿达帕林、米诺环素+氟尼缩松+阿利维A酸、米诺环素十氟尼缩松十他扎罗汀;治疗糖尿病心力衰竭的最小药物组合为:透明质酸酶十保泰松+博舒替尼。这些药物组合尚未有关于治疗相应糖尿病并发症的报道,其中米诺环素有关于应用于治疗DR黄斑性水肿的报道,通过各个药物之间的组合会产生“1+12”或其他新的疗效。

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