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新型表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成和构效关系研究

【摘要】:肿瘤是威胁人类生命的常见疾病,许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活,这些受体的过度表达或激活,致使细胞内信号异常激活,导致细胞转化、不断增殖,抵抗凋亡,促进肿瘤的发生、发展。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族是一类研究较多的酪氨酸蛋白激酶。临床证明,人类头颈、咽喉、胃、胸、肺、胰腺、结肠、直肠、卵巢及膀胱等部位的肿瘤中均有高表达的EGFR及其配体,它们的表达水平与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成等过程密切相关。因此,EGFR特异性抑制剂对肿瘤治疗有重要价值。 EGFR抑制剂主要包括两大类:一类是大分子抑制剂,如单克隆抗体、双特异性抗体、单链Fv抗体、免疫毒素轭合物等;另一类是小分子抑制剂,其中AstraZeneca公司的Iressa~(TM)和Roche/Genentech公司的Tarceva~(TM)已先后于2002年、2004年上市。 本论文在对一系列喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂构效关系研究的基础上,归纳出抑制剂的药效团模型,根据模型特征,结合文献中利用同源模拟和分子对接方法推测得到的抑制剂-酶结合模式,运用药物化学原理和方法,设计合成了四类化合物:水杨酰胺类化合物及类似物(第Ⅰ类),三嗪类化合物(第Ⅱ类),嘧啶类化合物(第Ⅲ类)和嘌呤类化合物(第Ⅳ类)。 本论文共合成目标化合物96个,其中水杨酰胺类化合物及类似物共76个。所有化合物全部经~1HNMR(300MHz,400MHz)和MS(EI、FAB、ESI)确证结构,其中61个化合物经过HR-MS(EI、FAB)鉴定。 对所有目标化合物进行了EGFR酪氨酸激酶体外抑制活性试验,并对构效关系进行了分析和讨论。目标物中水杨酰胺类化合物及类似物活性较高,部分化合物显示了与阳性对照接近或相当的抑制活性。进一步测定了苯甲酰苯胺类化合物对EGFR高表达肿瘤细胞的抑制活性,也获得了较好的结果,其中化合物DW09642-05继续进行了裸鼠异体移植瘤的生长抑制试验、小鼠MTD试验以及体内药物代谢情况的初步研究,结果显示:DW09642-05能够明显抑制体内肿瘤生长,毒性低,吸收消除较快,全面药效学评价和急性毒性试验仍在进行中。

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