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食管癌遗传易感性及癌变分子基础的探索

【摘要】:食管癌(EC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,居肿瘤死因第二位。这种疾病在我国北方某些地区表现出明显的区域高发性和家族聚集性。许多资料表明,EC易感性的家族遗传是其区域高发性和家族聚集性的重要因素之一。因此,追踪这种易感性的遗传实质,建立一套易感人群筛查的有效途径,对于肿瘤预防工作的开展具有重要意义。食管鳞癌是食管癌中最主要的类型,从正常鳞状上皮发展到晚期鳞癌需经历多个阶段。目前,对于这些不同阶段中涉及的基因改变所知甚少。 许多研究表明,p53抑癌基因的失活是目前人类肿瘤中最常见的改变,在许多肿瘤包括EC组织中检测到该基因的突变,并且发现p53基因的改变与多种肿瘤的特定演变阶段相关联;此外,在某些遗传性肿瘤家族成员中,有p53突变体的遗传传递。表明p53基因的改变不仅发生于体细胞而促使细胞恶变,而且可在家族中垂直传递,成为某些癌家族成员易患肿瘤的遗传基础。近来发现,某些细胞癌基因(如MDM2基因)产物可与p53蛋白结合,抑制其对生长的负调节功能。并在一些肿瘤组织中发现该基因的扩增或过表达,产生与p53突变类似的效应。自80年代初以来即发现c-myc和c-ki-ras2基因在细胞生长和分化调节中起重要作用。c-myc基因的扩增和c-ki-ras2基因的突变可分别激活这两种基因,导致细胞的失控性增生。 鉴于上述发现我们从山西阳泉EC高发区选择8个EC高危家族,从我院胸外科收治病人中选择5个非高发区EC高危家族,收集病人及其家族血缘和非血缘亲属的外周血、癌及癌旁组织标本,检测p53和c-ki-ras基因突变及c-myc和MDM2基因的扩增情况。另外,从高发区采集25份食管组织石蜡包埋活检标本,分别为食管鳞癌发生演变过程4个时期的典型病例,检测其中p53基因第6和8外显子的改变。 一.p53,c-ki-ras,c-myc和MDM2基因与食管癌高危家族遗传易感性 1.p53基因突变 (1)在高发区的8个家族中,有4个的先证者(发病年龄均小于45岁)正常体细胞中携带p53基因第6外显子的突变。突变位点分别为第196,199(各1例)和202(2例)密码子。在非高发区的5个家族中,未发现p53基因第5-8外显子的种系突变。提示上述改变的产生可能与该高发区人群的特殊遗传背景和(或)地域环境有关。

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