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一、三苯乙烯类雌激素受体拮抗剂的设计、合成和构效关系研究 二、苯酞类化合物重排反应研究

【摘要】:本论文由两部分组成:第一部分是关于药物化学的研究,第二部分是有机反应机理的研究。 第一部分:雌激素受体拮抗剂的设计、合成和构效关系研究。雌激素受体是一种核蛋白,它的激活导致一系列生物效应。当体内雌激素水平过高,可诱发和促进乳腺肿瘤的生长,雌激素水平下降会导致骨质疏松等疾病。因此,研究和开发组织特异性的雌激素受体拮抗剂不仅在研究雌激素受体拮抗剂的分子作用机制方面有重要的理论意义,而且在恶性肿瘤,骨质疏松和心血管疾病的预防和治疗方面有广阔的应用前景。 他莫昔芬是三苯乙烯型雌激素受体拮抗剂的典型代表,对绝经妇女的激素依赖性乳腺癌具有良好的治疗作用,但是长期服用会引起继发性子宫内膜癌,血栓形成等副作用,而且会产生抗药性。 为了寻找新型的雌激素受体拮抗剂,本文以他莫昔芬为先导物,设计合成了一类新结构骨架的三苯类化合物。这种新型骨架既具有空间结构与他莫昔芬的相似性,又确保了作为拮抗剂必要基团的适宜配置。考察了结构变换对生物活性的影响,如碳环的大小,甲氧基的数目,烷胺基的变化以及侧链的长度等结构因素。本部分共合成了44个新化学实体(NCE),其中目的物为37个。 对目的物进行了体内抗子宫增重实验,结果显示:某些化合物抑制子宫的增长,表现为拮抗剂作用;有的则促进子宫的增长,表现为激动作用。其中化合物14和21对子宫的抑制作用与他莫昔芬相当或强于他莫昔芬,值得进一步研究。部分目的物还进行了体外竞争性结合雌激素受体的实验,测定了与受体的亲和力。结果表明,所有目的物均能与受体结合,(IC_(50)>10~(-6)mol/L),其中化合物35与受体的亲和力最大,强于他莫昔芬50多倍。 本文还选取了13个构型确定的目的物分子进行了三维定量构效关系研究(3D-QSAR)。结果表明:配体与受体的相互作用主要是空间相互作用的范德华力,同时coMFA模型映射的受体结合部位表明:增加氮上烷基的体积有利于提高与

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